Penn spielte den jungen Dr. Lawrence Kutner in der von der Kritik gelobten Fernsehserie House M.D., wofür er eine Nominierung für den Screen Actors Guild Award bekam. Außerdem hatte er eine Hauptrolle in We Are Men, wiederkehrende Rollen in How I Met Your Mother, 24 sowie Gastrollen in der Serie Law & Order: SVU.

Penn hatte eine Hauptrolle in dem Kultfilm Harold & Kumar Go To White Castle und dessen Fortsetzungen, Harold & Kumar Escape From Guantanamo Bay und A Very Harold & Kumar 3D Christmas. Weitere Filmerfolge umfassen The Namesake, Van Wilder und dessen Fortsetzung The Rise of Taj, A Lot Like Love und Superman Returns.

Penn kehrte vor kurzem nach einer zweijährigen Pause zum Schauspielen zurück, während der er als stellvertretender Direktor des Office of Public Engagement des Weißen Hauses arbeitete. Er diente in einigen Positionen, unter anderem als Präsident Obamas Verbindung zur Künstlergemeinschaft, zu jungen Amerikanern und zu Amerikanern asiatischer und pazifischer Herkunft. Er arbeitete auch als Assistenzprofessor für Film, Soziologie und Asiatisch-Amerikanische Wissenschaften an der University of Pennsylvania. Im Moment macht er einen Abschluss in Internationaler Sicherheit an der Stanford University.

Er hat am 23. April Geburtstag. Folgen Sie ihm auf Twitter unter @KalPenn.