S. Epatha Merkerson wurde am 28. November in Detroit, im US-Bundesstaat Michigan, geboren. Nach ihrem Studium der Bildenden Künste an der Wayne State University, zog sie nach New York City, um sich dort der Schauspielerei zu widmen.

Ihre Fernsehkarriere begann sie Ende der 1980er Jahre mit Serien wie "Die Bill Cosby Show", "Pee-wee’s Playhouse" oder "Equal Justice". Daraufhin wirkte sie in Hollywood-Blockbustern wie im Mystery-Drama "Jacob’s Ladder – In der Gewalt des Jenseits" (1990) und im Action-Film "Terminator 2 – Tag der Abrechnung" (1991) mit. Einem breiteren Publikum wurde Merkerson dann in ihrer Rolle als Lieutenant Anita Van Buren der langlebigen NBC-Serie "Law & Order" bekannt, die sie von 1993 bis zum Ende der Serie 2010 verkörperte. In dieser Zeit wirkte die amerikanische Schauspielerin außerdem in zahlreichen Serien und Filmen mit. Sie spielte unter anderem in "Begegnung des Schicksals" (1999) an der Seite von Harrison Ford und neben Ben Affleck in dem Drama "Jersey Girl" (2004). Für ihre Rolle in dem HBO-Film "Lackawanna Blues" (2005) erhielt sie unter anderem einen Primetime Emmy sowie einen Golden Globe Award. Nach Gastrollen in Fernsehserien wie "The Closer" oder "Good Wife", war S. Epatha Merkerson zuletzt in dem Drama "Year by the Sea" (2016) zu sehen. Seit 2015 verkörpert sie darüber hinaus die Rolle der Sharon Goodwin in "Chicago Med". In der gleichen Rolle war sie außerdem auch in "Chicago Fire" als auch im weiteren Serien-Spin-off "Chicago P.D." zu sehen.