Bombenexperte Horatio Caine ist der Leiter des CSI-Teams in Miami. Zu seinen besonderen Fähigkeiten gehören sein fotografisches Gedächtnis und sein trockener Charme. Verkörpert wird Caine von Serienstar David Caruso, der für seine Rolle in "New York Cops – NYPD Blue" mit einem Golden Globe belohnt wurde. Daneben spielte der Schauspieler irisch-italienischer Abstammung unter anderem gemeinsam mit Robert De Niro und Uma Thurman in "Sein Name ist Mad Dog", neben Samuel L. Jackson und Nicolas Cage in "Kiss Of Death" sowie an der Seite von Linda Fiorentino in "Jade" und in "Body Count - Flucht nach Miami".

An Caines Seite ermitteln die Ballistikerin und Waffenexpertin Calleigh Duquesne (Emily Procter) und der Bücherwurm Tim Speedle (Rory Cochrane), der die Straßen von Miami kennt wie seine eigene Westentasche.

Dazu kommen die DNA-Spezialistin Alexx Woods (Khandi Alexander) und der Tauchexperte Eric Delko (Adam Rodriguez), der die Wasserwege Floridas im Schlaf abtauchen könnte.

Diese fünf Ermittler decken mit modernsten Methoden auf, was sich allein vor den Augen von Tätern und Opfern abgespielt hat – immer getreu nach dem Motto: Menschen können lügen, Beweise nicht!