Vincent D’Onofrio erlernte die Schauspielerei am American Stanislavsky Theatre in New York und arbeitete nebenher als Türsteher bei diversen Nachtclubs, bevor er 1984 mit dem Stück "Open Admission" sein Broadway-Debüt feierte. Mit der überragenden Darstellung eines labilen Vietnamkriegs-Rekruten in Stanley Kubricks "Full Metal Jacket" stellte er seine schauspielerischen Fähigkeiten erstmals vor einem internationalen Publikum unter Beweis.

Zu seinen bekanntesten Filmen zählen "The Cell" mit Jennifer Lopez und Vince Vaughn, "Men in Black" mit Will Smith und Tommy Lee Jones, "The Velocity of Gary" mit Salma Hayek und Oliver Stones "JFK" sowie Produktionen von Robert Altman, Joel Schumacher und Tim Burton. Gerade abgedreht hat er das Kinodrama "The Narrows".

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