Entdeckt wurde Lauren Holly durch ihre Rollen in den Spielfilmen "King of Texas" und "Shakespeare’s King Lear". In "Shakespeare’s King Lear" spielte sie an der Seite von Academy Award-Gewinnerin Marcia Gay Harden und dem renommierten Schauspieler Patrick Stewart. Zudem spielte Holly neben Jill Hennessy und Leslie Stefanson in der Miniserie "Jackie, Ethel, and Joan: Women of Camelot" mit. Außerdem spielte sie die Hauptrolle als Schönheitschirurgin Jeremy Hanlon in der Dramaserie "Chicago Hope" von Drehbuchautor David E. Kelly, welche mit dem Emmy Award nominiert wurde. Später folgte ein zweites Projekt mit Kelly in der preisgekrönten Serie "Picket Fences".

Holly schaffte ihren Durchbruch mit dem Kassenschlager "Dumm und Dümmer", in dem sie an der Seite von Jim Carrey und Jeff Daniels spielte. Auch für ihre Darbietung in dem Drama "No Looking Back" von Edward Burns erhielt sie sehr gute Bewertungen. Zu Holly’s weiteren Leistungen zählen die Filme "Any Given Sunday" von Oliver Stone neben Stars wie Al Pacino, Cameron Diaz und Jamie Fox, Sydney Pollack’s "Sabrina" mit Harrison Ford in der Hauptrolle, das Actiondrama "Turbulence" mit Ray Liotta und "Beautiful Girls".