Billy Burke wurde am 25. November 1966 in Bellingham, USA, geboren.

Burke studierte Schauspiel an der Western Washington University, um in der Folge diverse Theater-Engagements wahrzunehmen. Nach kleineren Filmrollen und Gastauftritten in Fernsehserien war Burke 1998 im Fernsehthriller "Don't Look Down" neben Megan Ward in einer größeren Rolle zu sehen. Daraufhin konnte Burke seine Karriere konsequent ausbauen. So wirkte er u.a. in den populären Serien "Gilmore Girls", "24", "Monk" und "Fringe - Grenzfälle des FBI" mit. Der Thriller "Lost Junction - Irgendwo im Nirgendwo" (2003) brachte Burke eine Hauptrolle an der Seite von Neve Campbell ("Scream"-Reihe) ein; in "Das perfekte Verbrechen" (2007) hießen seine Filmpartner Anthony Hopkins ("Das Schweigen der Lämmer") und Ryan Gosling ("Drive").

Die Twilight-Reihe um Vampire und Werwölfe nach den Romanen von Stephenie Meyer verschafft Burke dann den endgültigen Durchbruch. In der Saga verkörperte der Schauspieler Bella Swans Vater.