Unterschiedlicher könnten die Ermittlerin und Gerichtsmedizinerin der Bostoner Mordkommission nicht sein - Detective Jane Rizzoli (Angie Harmon) ist taff, schlagfertig und handelt aus jedem Moment heraus, während ihre beste Freundin und Gerichtsmedizinerin Dr. Maura Isles (Sasha Alexander) exzentrisch, sachlich und mit kühlem Kopf jeden Fall löst. Zusammen ist das ungleiche Paar ein exzellentes Team bei der Aufklärung von Mordfällen.

Unterstützung bekommt das Ermittler-Duo von Jane Rizzolis ehemaligen Partner Vince Korsak (Bruce McGill) sowie ihrem Bruder Frankie Rizzoli (Jordan Bridges). Bei aller beruflicher Action kommt auch das Liebesleben der beiden nicht zu kurz - und auch die kleineren oder größeren Probleme des Alltags werden thematisiert.

Neben den zu lösenden Kriminalfällen stehen bei "Rizzoli & Isles" insbesondere Themen aus dem Familienleben im Vordergrund - etwa die Mutter-Kind Beziehung zwischen Jane Rizzoli und ihrer liebevollen, übervorsichtigen Mutter Angela Rizzoli (Lorraine Bracco) oder die Frage nach der Identität der leiblichen Mutter von Maura Isles.

Während die Familie Rizzoli aus der Arbeiterschicht stammt, stammt die leitende Gerichtsmedizinerin Maura Isles aus wohlhabenden Verhältnissen. Die daraus resultierenden Gegensätze setzen die beiden Freundinnen humorvoll in Szene - mit sympathischen Macken und neckischen Sprüchen.

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